На рубеже XX и XXI веков мировое сообщество столкнулось с глобальной проблемой, имеющей не только медицинское, но и огромное социально-экономическое значение - пандемией хронических болезней. Сахарный диабет, хронические болезни сердца, легких, почек, а также их различные сочетания отмечаются у каждого второго жителя планеты. Данные заболевания ежегодно уносят многие миллионы жизней и приводят к тяжелым осложнениям, связанным с потерей трудоспособности и необходимостью высокозатратного лечения. Проблема хронических болезней носит глобальный характер. Число людей, страдающих хроническими болезнями, растет во всем мире, причем наиболее быстро - в странах с низким и средним доходом. Высокотехнологичные методы интенсивной и заместительной терапии позволяют спасти жизнь, но далеко не всегда - сохранить ее качество, трудоспособность и социальную активность. В то же время простые и доступные методы профилактики используются крайне неэффективно, болезни выявляются поздно, а лечение ведется бессистемно, отсутствует мотивация пациентов и их приверженность здоровому образу жизни.
Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает среди хронических неинфекционных болезней особое место, поскольку она широко распространена, связана с резким ухудшением качества жизни, высокой смертностью и в терминальной стадии приводит к необходимости применения дорогостоящих методов заместительной терапии - диализа и пересадки почки.
Многие годы серьезность проблемы ХБП недооценивалась, она оставалась в «тени» других социально значимых заболеваний. Всплеск интереса к данной проблеме воз¬ник в начале XXI века, когда появились данные крупных эпидемиологических исследований (NHANES и др.), показывающие высокую частоту нарушений функции почек в популяции, а также когда стало очевидно, что диализные службы во всем мире не справляются с постоянно растущим притоком пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН).
В России по данным Регистра Российского диализного общества в 2013 году различные виды заместительной почечной терапии получали более 34 000 человек, ежегодный прирост числа этих больных в среднем составляет 10,5%. При этом на лечение одного диализного больного в течение года в нашей стране расходуется не менее 1 млн. рублей, что в 100 раз выше подушевого норматива Программы государственных гарантий. В России средний возраст больных, получающих заместительную почечную терапию, составляет 47 лет, то есть в значительной мере страдает молодая, трудо¬способная часть населения. На сегодняшний день, несмотря на определенный прогресс в развитии заместительной почечной терапии в России в течение последних 10 лет, обеспеченность населения нашей страны этими видами лечения остается в 3-7 раз ниже, чем в странах Евросоюза, в 10 раз ниже чем в США.
Однако высокая стоимость заместительной почечной терапии и существенный дефицит данных видов лечения в нашей стране - это только одна сторона проблемы. Ни один из существующих на сегодня методов заместительной почечной терапии не является безупречным, не обеспечивает 100% восполнения утраченных функций почек, не лишен риска осложнений. Больные, получающие заместительную почечную терапию, характеризуются в несколько раз более высокой смертностью по сравнению с общей популяцией, снижением качества жизни. Основная причина госпитализаций и смерти диализных больных - сердечно-сосудистые осложнения.
На сегодняшний день установлено, что риск сердечно-сосудистых осложнений резко возрастает по сравнению с общепопуляционным уровнем уже на стадии умеренного снижения функции почек. В результате большинство пациентов с хронической болезнью почек не доживает до диализа, погибая на более ранних стадиях. Особая опасность хронической болезни почек, также как и других, более известных, «тихих убийц» - сахарного диабета и артериальной гипертонии - состоит в том что она может длительное время не вызывать никаких жалоб, которые побудили бы больного обратиться к врачу и начать лечение.
Нарушение функции почек отмечается у каждого четвертого пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями, однако специфические «почечные» факторы сердечно-сосудистого риска, которые выходят у этих больных на первый план и определяют прогноз, остаются мало известными широкой врачебной аудитории. Таким образом, на сегодняшний день приходится признать о неэффективности не только нефро-, но и кардиопротективного лечения у пациентов с нарушенной функцией почек. Важно подчеркнуть, что в начале развития ХБП функция почек может длительное время оставаться сохранной, несмотря на наличие выраженных признаков повреждения. При нормальной или повышенной СКФ, а также у больных с ее начальным снижением (60<СКФ<90 мл/мин/1,73 м²) наличие признаков повреждения почек является обязательным условием для диагностики ХБП.
СКФ более 120 мл/мин/1,73 м² также считается отклонением от нормы, поскольку у лиц, страдающих сахарным диабетом и ожирением, может отражать феномен гиперфильтрации, то есть нарушение работы клубочков, вызванное повышенной их перфузией с развитием клубочковой гипертензии, которая приводит к их функциональной перегрузке, повреждению с дальнейшим склерозированием. Однако на сегодняшний день повышенная клубочковая фильтрация не включена в число самостоятельных диагностических критериев ХБП, а считается фактором риска ее развития. О наличии ХБП при сахарном диабете и ожирении говорят только, если имеются маркеры почечного повреждения, в первую очередь, повышенная альбуминурия.
Уровень СКФ в пределах 60-89 мл/мин/1,73 м при отсутствии признаков почечного повреждения обозначается как «начальное снижение СКФ», однако диагноз ХБП не ставится. Для лиц 65 лет и старше это расценивают как вариант возрастной нормы. Лицам моложе этого возраста рекомендуют контроль состояния почек не реже 1 раза в год и активную профилактику ХБП.
В то же время снижение СКФ до уровня менее 60 мл/мин/1,73 м даже при полном отсутствии признаков почечного повреждения и независимо от возраста не только свидетельствует о наличии ХБП, но и соответствует ее продвинутым стадиям (3-5). Например, у больного с СКФ 55 мл/мин/1,73 м² с абсолютно нормальными анализами мочи и ультра-звуковой картиной почек будет диагностирована ХБП 3А стадии.
В зависимости от уровня СКФ выделяют 5 стадий ХБП. Больных с 3 стадией ХБП больше всего в популяции, в то же время эта группа неоднородна по риску сердечно-сосудистых осложнений, который нарастает по мере снижения СКФ. Поэтому 3 стадию ХБП было предложено делить на две подстадии - А и Б. Разделение пациентов с ХБП на стадии в зависимости от СКФ дает универсальную, простую и удобную «систему координат», позволяющую при разных заболеваниях почек оценивать риск развития ТПН и сердечно-сосудистых осложнений, планировать нефро- и кардиопротективную стратегию и своевременно решать вопрос о начале заместительной почечной терапии. Учитывая, что больные и с одной стадией ХБП неоднородны по течению заболевания и риску сердечно-сосудистых осложнений, предложено дополнительно их индексировать по выраженности альбуминурии / протеинурии.
Следует подчеркнуть, что понятие ХБП не отменяет нозологического подхода к диагностике заболеваний почек. Необходимо добиваться идентификации конкретной причины (или причин) развития повреждения почек для того чтобы установить нозологический диагноз и назначить этиотропную и патогенетическую терапию. Рекомендуется диа¬гноз ХБП указывать после основного заболевания, с кодировкой болезни в соответствии с МКБ по основному заболеванию.
Таким образом, понятие ХБП является более универсальным (охватывает все стадии заболеваний почек, включая начальные) и в большей степени соответствует задачам профилактики и нефропротекции, чем старый термин «хроническая почечная недостаточность» (ХПН). Разработка концепции ХБП означает смещение акцентов с терминальной стадии, на ранние, обеспечивает преемственность ведения пациента. Раньше не было единых подходов к исследованию функции и оценки тяжести ее нарушения. Терминологическая нечеткость, разночтения, неоднозначное понимание таких определений как «chronic renal failure», «renal insufficiency», «end-stage renal disease» не давало возможности врачам в разных странах и центрах говорить на одном языке, сопоставлять эпидемиологические данные, стандарты лечения и рекомендации.
К основным факторам риска ХБП относятся сахарный диабет и другие нарушения обмена веществ, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, ряд аутоиммунных и инфекционных заболеваний, новообразования, курение и другие вредные привычки, пожилой возраст и мужской пол, наличие ХБП у прямых родственников и др. (см. рисунок). Особое значение имеют факторы, приводящие к развитию олигонефронии, т.е. несоответствию числа действующих нефронов потребностям организма (см. далее): операции на почках, аплазия и гипоплазия почки - с одной стороны, и ожирение - с другой.
Очень важным фактором риска поражения почек, борьбе с которым не уделяется должного внимания в России, является злоупотребление анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами, «увлечение» пищевыми добавками (средства для снижения веса у женщин, протеиновые коктейли для наращивания мышечной массы у мужчин). Показателен пример Австралии и многих стран Европы, где спустя ряд лет после запрета безрецептурной продажи анальгетиков и НПВП процент больных анальгетической нефропатией среди поступающих на диализ или трансплантацию почки, снизился в несколько раз.
Исследование уровня протеинурии / альбуминурии имеет решающее значение для диагностики ХБП, оценки тяжести повреждения почек и дисфункции эндотелия, прогноза течения ХБП и риска сердечно-сосудистых осложнений, а также выбора тактики лечения.
Одна из важнейших функций почек - обеспечение постоянства белкового состава крови. Базальная мембрана капилляров клубочков (БМК) представляет собой «сито», обладающее избирательной проницаемостью для некоторых фракций белков крови. Профильтровавшиеся в первичную мочу белки захватываются клетками канальцевого эпителия, перевариваются лизосомальными ферментами, а входящие в их состав аминокислоты утилизируются организмом и вновь используются для биосинтеза. Таким образом, количество белка, определяемого во вторичной моче, зависит от нескольких факторов: его содержания в крови, его молекулярного веса и размера, определяющего проницаемость БМК для данной белковой фракции, структурной целостности и функционального состояния клубочкового фильтра, состояния канальцевого эпителия и его способности реабсорбировать данный белок.
Хотя традиционно уровень протеинурии / альбуминурии используют как маркер повреждения клубочкового фильтра, однако существует также тесная связь протеинурии с почечным канальцевым аппаратом. Поражение и дисфункция тубулоцитов, приводящие к нарушению реабсорбции белков из первичной мочи и их переваривания, вносят определенный вклад в развитие протеинурии, особенно заметный при ее невысоком уровне. С другой стороны, белки, попадающие в первичную мочу оказывают токсическое воздействие на клетки канальцевого эпителия и активируют развитие тубулоинтерстициального фиброза.
Белки и пептиды с малым молекулярным весом, например, бета2-микроглобулин (11 800 Да), в норме содержатся в крови в относительно невысоких концентрациях и свободно проникают через клубочковый фильтр. Их продукция связана с воспалением, и почки играют важную роль в их быстрой элиминации. У больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом, происходит накопление в организме низкомолекулярных белков, которые не проходят через диализную мембрану, приводящее к развитию особой формы амилоидоза.
Повышенное содержание низкомолекулярных белков во вторичной моче отражает:
их повышенную продукцию, например, при воспалении, инфекциях, гематологических (В-клеточная лимфома, множественная миелома) и других злокачественных заболеваниях;
и/или нарушенную работу клеток почечного канальцевого эпителия, в первую очередь, повреждение и дисфункцию проксимальных канальцев.
Альбумин (65 000 Да) - транспортный белок крови, содержащийся в ней в большом количестве и имеющий размер, близкий к диаметру пор БМК. Отрицательный заряд эндотелия отталкивает отрицательно заряженные молекулы альбумина, однако некоторая их часть проникает через клубочковый фильтр в первичную мочу и реабсорбируется не полностью. Поэтому в небольшой концентрации он обнаруживается в моче в норме.
Повышенная альбуминурия развивается в результате:
повреждения и дисфункции почечного сосудистого эндотелия с нарушением его проницаемости и зарядоселективности;
пповышения давления в капиллярной сети клубочков (клубочковая гипертензия);
пнарушения структурной целостности БМК;
пдисфункции канальцевого эпителия.
Глобулины - высокомолекулярные белки, которые не должны проникать через БМК. Их появление в моче свидетельствует о грубом повреждении БМК с нарушением ее целостности, например, при гломерулонефрите.
Кроме белков крови, проникающих в мочу через клубочковый фильтр, в ней определяются белки, выделяемые клетками почечного эпителия. В первую очередь, это так называемый белок Тамма-Хорсфалла (Tamm-Horsfall protein) или уромодулин. Это гликопротеин, который является структурным компонентом восходящей части петли Генле. Клиническое значение его экскреции оценивается неоднозначно. Считается, что он играет защитную роль, предотвращая кристаллообразование в мочевых путях и мочевую инфекцию. Есть данные, что низкий уровень белка Тамма-Хорсфалла способствует камнеобразованию. В то же время уромодулин входит в состав белковых цилиндров, вызывающих обструкцию мочевых путей при миеломной нефропатии. Предполагалось, что его высокий уровень в моче при остром почечном повреждении может стать причиной обструкции тубулярного аппарата почек. Однако в недавних исследованиях было установлено, что его продукция при остром почечном повреждении и хронической болезни почек может играть защитную роль, а низкий уровень уромодулина в моче ассоциируется со снижением скорости клубочковой фильтрации, то есть прогрессированием ХБП.
В настоящее время активно изучается целый спектр белков и низкомолекулярных пептидов, вырабатываемых тубулоцитами для ранней диагностики острого почечного повреждения и оценки повреждения канальцевого аппарата при хронической болезни почек (см. далее).
Таким образом, обнаружение разных фракций белка в моче несет информацию о поражении разных отделов нефрона:
Умеренное повышение альбуминурии характерно, прежде всего, для эндотелиальной дисфункции, почечных гемодинамических нарушений (клубочковой гиперперфузии и гипертензии), например, на ранних стадиях нефропатии при гипертонической болезни, диабетической нефропатии.
Выраженная альбуминурия и появление глобулинурии, отражающей утрату селективности, характерно для гломерулопатий со структурным повреждением клубочкового фильтра (гломерулонефриты, амилоидная нефропатия, поздние стадии гипертонической и диабетической нефропатий).
По уровню бета2-микроглобулина, который не зависит от проницаемости клубочкового фильтра, можно оценивать состояние почечных канальцев (желательно сопоставлять его уровень в моче и крови). «Канальцевая протеинурия», развивающаяся при острых и хронических тубулоинтерстициальных бо¬лезнях почек, сосудистых нефропатиях (на их ранних стадиях), отличается умеренной выраженностью, специфическим составом (высоким содержанием пептидов канальцевого эпителия), сочетается с другими маркерами канальцевого поражения (см. далее).
В клинической практике в настоящее время применяются исследования следующих белков мочи:
общего белка (тест на протеинурию)
альбумина (тест на альбуминурию)
бета2-микроглобулина
спектр всех фракций белков мочи (уропротеинограмма)
Определение общего белка в моче (протеинурии), т.е. совокупности всех его фракций, широко применяется, учитывая доступность и невысокую стоимость данного исследования. Определение протеинурии входит в общий анализ мочи. Кроме того, существует более точный тест на суточную протеинурию. Он обладает универсальностью, так как обнаруживает разные фракции белков крови, проникшие в мочу через клубочковый фильтр, и канальцевые белки. Поскольку тест на протеинурию учитывает глобулиновую фракцию белков, он хорошо отражает тяжесть поражения почечных клубочков при гломерулонефритах, а также на поздних стадиях диабетической и гипертонической нефропатии.
Тест на протеинурию может использоваться также и для скрининговых исследований, однако уступает тесту на альбуминурию по точности и чувствительности.
Для правильного использования анализа на протеинурию и трактовки его результатов необходимо учитывать ряд методологических условий. На сегодняшний день применяются три группы методов определения белка в моче:
турбидиметрические методы;
метод «сухой химии»;
фотометрические методы.
Турбидиментрические методы, основанные на уменьшении светопропускающей способности мочи вследствие ее помутнения при взаимодействии находящихся в ней белков с сульфосалициловой или другими кислотами, характеризуется низкой точностью и воспроизводимостью, может давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Способность белков образовывать мутную взвесь сильно зависит от рН мочи, концентрации солей, характера перемешивания пробы и т.д. При больших концентрациях белка преципитаты могут выпадать в осадок крупными хлопьями, что занижает результаты. При низких концентрациях погрешности могут быть связаны с наличием в моче некоторых лекарственных веществ. Калибровочная кривая имеет нелинейный характер, что требует многоточечной калибровки. Таким образом, турбидиметрические методы дают ориентировочное представление об уровне протеинурии и в настоящее время вытесняются более точными и надежными методами.
Исследование мочи с помощью тест-полосок методом «сухой химии» привлекает доступностью, удобством, невысокой стоимостью определения. Результаты окрашивания тестовой зоны пластиковой полоски могут быть оценены визуально или при помощи отражательного фотометра. Однако в любом случае тест характеризуется довольно большой погрешностью и является полуколичественным. Воспроизводимость результатов также относительно низкая. Важнейшим условием правильного определения уровня протеинурии является регистрация результата в строго определенный интервал времени (обычно 60 секунд после смачивания). Тестовая зона имеет разную чувствительность к разным фракциям белка (менее чувствительна к глобулинам, чем к альбумину), что может искажать результаты.
Фотометрические методы (например, с использованием красителя пирогаллоловый красный) основаны на том, что при соединении молекул белка и красителя длинно-волновая полоса поглощения заметно смещается в красную сторону по сравнению со свободными молекулами красителя. Большая эффективность поглощения света позволяет проводить исследование при высоких разведениях пробы, тест является высокочувствительным и наиболее точным.
Для получения корректных результатов большое значение имеет правильная калибровка прибора. Для разных диапазонов протеинурии существуют разные режимы работы анализаторов мочи. Исследование порций мочи с небольшой концентрацией белка в режиме, предназначенном для высоких его концентраций, может привести к заниженным и ложноотрицательным результатам.
Поэтому рекомендуется использовать различную тактику в зависимости от обследуемого контингента. При обследовании пациентов нефрологического профиля, среди которых много лиц с высокой протеинурией, следует начинать с режима, рассчитанного на высокие концентрации белка. В тех же случаях, когда получены низкие или нулевые значения протеинурии, рекомендуется повторить определение в режиме для низких концентраций.
В то же время при проведении скрининговых исследований среди групп риска или условно здорового населения начинают тестирование проб мочи в режиме для низких концентраций белка, а в пробах с высокой протеинурией проводят повторное уточняющее определение в режиме для высоких концентраций.
В зависимости от используемого метода исследования протеинурии, референсные значения существенно меняются. Одна из важнейших и неотложных задач - стандартизация и унификация методики определения протеинурии в клинической практике с переходом на высокочувствительные и точные методы. Оценка динамики протеинурии, ответа на лечение должна проводиться на основании данных одной и той же лаборатории.
Общепринятой классификации протеинурии нет. Клиническое значение того или иного уровня протеинурии во многом зависит от нозологии. Так, при болезнях почек, для которых характерны грубые повреждения БМК, в первую очередь, для гломерулонефрита протеинурия 0,5 г/сут считается благоприятной и свидетельствует о минимальной активности заболевания. В то же время при диабетической нефропатии, гипертонической болезни с поражением почек такой уровень протеинурии характерен для далеко зашедшей стадии заболевания и нередко сочетается со снижением функции.
Однако важно учитывать, что протеинурия является не только маркером почечного повреждения, но и самостоятельным фактором риска дальнейшего прогрессирования.
ХБП, оказывая токсическое воздействие на канальцевый эпителий (Глава 11). Поэтому при любой нозологии необходимо добиваться максимально возможного снижения протеинурии: при гломерулонефритах - ниже 0,5 г/сут, при обменных и сосудистых нефропатиях - еще ниже.
Поэтому протеинурия > 0,5 г/сут независимо от нозологии должна расцениваться как высокая. Впервые выявленная и подтвержденная при повторном исследовании протеинурия, превышающая 0,5 г/сут, служит показанием к консультации нефролога.
Когда массивная протеинурия (3,5 г/сут и более) приводит к снижению общего белка и альбумина крови, диагностируется нефротический синдром. При этом могут также отмечаться отеки, анасарка, водянка полостей, гиперлипидемия, однако наличие этих признаков необязательно для выявления нефротического синдрома. Нефротический синдром - показание к госпитализации в нефрологический стационар с целью дифференциальной диагностики и лечения. Он связан с высоким риском крайне опасных осложнений (иммунодефицит, тромбозы, нефротический криз).
Тест на альбуминурию позволяет исследовать лишь одну фракцию белков, играющую основную роль в клинической картине большинства случаев ХБП. По сравнению с тестом на протеинурию он является более точным, лучше поддается стандартизации. Кроме того, диагностические наборы для определения альбуминурии нацелены на выявление болезни почек на стадиях, когда потеря белка с мочой еще невелика.
Поэтому они характеризуются более высокой чувствительностью и большей точностью при умеренной степени потери белка с мочой, чем тест-системы для определения протеинурии. В этой связи определение степени альбуминурии лучше всего отвечает задачам ранней диагностики ХБП.
Как уже отмечалось, появление повышенной альбуминурии является наиболее ранним маркером поражения почечных клубочков и может наблюдаться еще до формирования грубых структурных изменений клубочкового фильтра. Повышенная альбуминурия служит ранним и длительное время единственным признаком диабетической нефропатии, поражения почек при гипертонической болезни, ожирении. Повышенная альбуминурия является доказанным высокочувствительным фактором сердечно-сосудистого риска и маркером эндотелиальной дисфункции.
Учитывая, что небольшое количество альбумина теряется с мочой у абсолютно здоровых лиц, представляет трудности определение границы нормальных значений альбуминурии. За последние годы произошел пересмотр этих границ. Если раньше, отклонением от нормы считали уровень альбуминурии > 30 мг/сут, в дальнейшем эта граница была смещена до 15 и, к настоящему времени - до 10 мг/сут. Это связано с данными крупных проспективных исследований, показавших, что даже при уровне альбуминурии ниже 30 мг/сут сохраняется связь между уровнем альбумина мочи и риском сердечнососудистых осложнений.
